仿制藥一致性評(píng)價(jià)專題報(bào)告
1. 這是一次國(guó)家戰(zhàn)略的強(qiáng)勢(shì)推進(jìn)
1.1.政策的力度顯著超預(yù)期
作為持續(xù)深度跟蹤藥品監(jiān)管政策的研究團(tuán)隊(duì)，我們?cè)?015年9月份策略報(bào)告中，重點(diǎn)提示投資者應(yīng)注意到本次藥監(jiān)部門注冊(cè)審評(píng)政策改革“或許不一樣”，而隨著改革進(jìn)程的推進(jìn)，正逐步驗(yàn)證我們的觀點(diǎn)。從監(jiān)管部門系列政策動(dòng)作看，藥品注冊(cè)改革已被定為CFDA最核心的改革任務(wù)：政策的重要性（本次注冊(cè)改革已有3份國(guó)務(wù)院名義發(fā)布文件）、針對(duì)性（針對(duì)一致性評(píng)價(jià)從流程、技術(shù)原則等出臺(tái)系列方案）、緊迫性（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作程序發(fā)布后第三天便公告首期核查計(jì)劃）。而從CFDA監(jiān)管層乃至國(guó)家更高層面領(lǐng)導(dǎo)的態(tài)度也表明，本次改革或許可能是歷史性的。
1.1.1.仿制藥一致性評(píng)價(jià)強(qiáng)勢(shì)再出發(fā)
第一次開展，并未持續(xù)推進(jìn)。2012年1月20日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（國(guó)發(fā)[2012]5號(hào)）提出全面提高仿制藥質(zhì)量，分期分批開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，盡管當(dāng)時(shí)規(guī)劃要求“國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成”。但直到2012年底, CFDA才由注冊(cè)司發(fā)布《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見稿）》，隨后2013年CFDA正式開始推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)，但因?yàn)楦鞣N原因推進(jìn)進(jìn)度緩慢，到2014年底，一致性評(píng)價(jià)工作基本陷入停滯狀態(tài)。
第二次啟動(dòng)，高效迅猛執(zhí)行。2015年8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)[2015]44號(hào)），文中明確指出加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)2018年底前完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。而僅僅在2個(gè)月內(nèi)，CFDA便由辦公廳發(fā)布《參比制劑選擇和確定》、《人體生物等效性研究技術(shù)》、《溶出曲線測(cè)定與比較》等核心技術(shù)方案的征求意見稿。高效迅猛的政策推進(jìn)速度表明本次一致性評(píng)價(jià)或?qū)@著區(qū)別于第一次。
國(guó)務(wù)院發(fā)文，仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入政策密集期。2016年3月5日，國(guó)務(wù)院辦公廳正式印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)[2016]8號(hào)）要求2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，隨著國(guó)務(wù)院文件的發(fā)布，仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入政策推動(dòng)密集期。
1.1.2.政策出臺(tái)效率極為高效
一致性評(píng)價(jià)工作涉及大量工作程序和技術(shù)性細(xì)節(jié)，包括參比制劑確定、整體工作程序、臨床試驗(yàn)要求等，在國(guó)家整體框架確定后，CFDA以前所未有的高效率針對(duì)系列技術(shù)問題出臺(tái)配套措施，需要特別強(qiáng)調(diào)的是本次一致性評(píng)價(jià)工作的整體協(xié)調(diào)已經(jīng)由上一次的注冊(cè)司調(diào)整為國(guó)家總局辦公廳，再次表明本次一致性評(píng)價(jià)的重要性。
1.2.一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)改革中起核心作用
仿制藥一致性評(píng)價(jià)是藥品注冊(cè)整體改革中的核心環(huán)節(jié)，在國(guó)務(wù)院發(fā)布《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》中推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)本身就是核心任務(wù)之一，而五大改革目標(biāo)中除“提高審評(píng)審批透明度”外，其它目標(biāo)均以一致性評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)。
改革目標(biāo)1-提高審評(píng)審批質(zhì)量：仿制藥一致性評(píng)價(jià)是一個(gè)系統(tǒng)工程，仿制藥審評(píng)體系的建立可以有效完善CFDA審評(píng)架構(gòu)，為建立更加科學(xué)、高效的藥品審評(píng)審批體系奠定基礎(chǔ)。
改革目標(biāo)2-解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓：截至2015年底，待審化藥仿制藥ANDA申請(qǐng)共7411個(gè)，占待審任務(wù)總量的42.9%，涉及活性成分1027個(gè)。重復(fù)申報(bào)較嚴(yán)重的有94個(gè)活性成分，涉及注冊(cè)申請(qǐng)3780個(gè)，占化藥ANDA總?cè)蝿?wù)量的51%。本次一致性評(píng)價(jià)盡管只針對(duì)已有存量批文，但考慮到未來的監(jiān)管壓力以及藥監(jiān)部門對(duì)存量仿制藥申請(qǐng)可能會(huì)采取類似于臨床數(shù)據(jù)自查的清查模式，預(yù)計(jì)部分企業(yè)會(huì)選擇撤回仿制藥申請(qǐng)。
改革目標(biāo)3-鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥：目前中國(guó)的藥品申請(qǐng)結(jié)構(gòu)中，仿制藥申請(qǐng)依舊占主導(dǎo)，消耗大量注冊(cè)審評(píng)資源，通過嚴(yán)格推行一致性評(píng)價(jià)，可以從源頭引導(dǎo)企業(yè)改變經(jīng)營(yíng)策略，減少仿制藥，尤其是重復(fù)性仿制藥申報(bào)，將更多精力用于創(chuàng)新或者改良新藥研發(fā)。
1.3.一致性評(píng)價(jià)受到高層和各省高度關(guān)注
回顧過去近20年，CFDA的改革變遷過程，我們可以清晰地看到，藥品注冊(cè)審評(píng)一直是藥品監(jiān)管最為核心的工作，而無論是2005年《藥品注冊(cè)管理辦法》在短短2年的時(shí)間里就進(jìn)行修訂，還是藥品注冊(cè)部門的人事變化，都讓注冊(cè)審評(píng)改革成為外界關(guān)注的焦點(diǎn)。
前文我們已分析一致性評(píng)價(jià)工作是藥品監(jiān)管注冊(cè)改革的核心基礎(chǔ)，從目前的情況看，可以認(rèn)為仿制藥一致性評(píng)價(jià)為CFDA領(lǐng)導(dǎo)層甚至更高層領(lǐng)導(dǎo)的核心工作，我們判斷本次一致性評(píng)價(jià)可以定義為一場(chǎng)不能輸?shù)膽?zhàn)斗。
此外，自國(guó)務(wù)院發(fā)布一致性評(píng)價(jià)工作文件后，各省積極關(guān)注和推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作在地方開展。截至目前，湖北、陜西等多個(gè)省份通過工作座談會(huì)或者業(yè)務(wù)培訓(xùn)等各種形式推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作落地。
2.一致性評(píng)價(jià)的未來：迫在眉睫，然心有余而力不足
2.1.一致性評(píng)價(jià)的本質(zhì)：以治療等效為目標(biāo)
仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，要求已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。（FDA仿制藥定義：A generic drug is identical -- or bioequivalent -- to a brand namedrug in dosage form, safety, strength, route of administration, quality,performance characteristics and intended use.）
近些年國(guó)家對(duì)一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在逐漸變化，從早期的“質(zhì)量一致性”到現(xiàn)在的“質(zhì)量和療效一致性”。而評(píng)價(jià)方法也從一開始的強(qiáng)調(diào)“體外評(píng)價(jià)方法”（體外溶出曲線）轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在的“體內(nèi)生物等效試驗(yàn)方法”。對(duì)于一致性評(píng)價(jià)工作越來越嚴(yán)格，整體上強(qiáng)調(diào)仿制藥的本質(zhì)：即是原研藥品的等效替代產(chǎn)品。
生物等效性定是指，在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)（90%置信區(qū)間，標(biāo)準(zhǔn)值的80.00%-125.00%）。生物等效性研究方法按照研究方法評(píng)價(jià)效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。如下圖中的兩條曲線為原藥和仿制藥的血藥濃度曲線，Cmax/Tmax指達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間。（此次評(píng)價(jià)關(guān)鍵指標(biāo)Cmax AUC）
2.2.美日兩國(guó)一致性評(píng)價(jià)概覽：一場(chǎng)馬拉松戰(zhàn)役
縱觀美國(guó)和日本仿制藥一致性評(píng)價(jià)發(fā)展歷程，可以清晰看到，一致性評(píng)價(jià)并非一朝一夕可以完成，需要長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)開展，美國(guó)到現(xiàn)在從首次開展至今有50年，日本從開展至今有45年，至今仍在進(jìn)行。
2.2.1.美國(guó)一致性評(píng)價(jià)：行業(yè)典范
受“反應(yīng)?！笔录绊懀绹?guó)于1966年首次開展了藥品再評(píng)價(jià)項(xiàng)目，其評(píng)價(jià)的對(duì)象包括新藥和類似藥。美國(guó)藥品一致性評(píng)價(jià)的核心思想是考察仿制藥是否治療等效于參比制劑，其中治療等效包括藥學(xué)等效和生物等效。
2004年1月起，F(xiàn)DA推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)”，此后，溶出曲線的研究在藥品一致性評(píng)價(jià)中發(fā)揮著越來越重要的作用。此處需要指出，不同于日本規(guī)定4條曲線的方法，美國(guó)僅選取了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出試驗(yàn)條件下的一條溶出曲線。同時(shí)，F(xiàn)DA 也有一系列的相關(guān)指導(dǎo)原則分別對(duì)不同類型制劑、工藝放大、工藝變更等詳細(xì)規(guī)定了溶出曲線的要求。
2.2.2.日本藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)：BE基礎(chǔ)上的溶出曲線驗(yàn)證
日本藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)的歷史最早可追溯到1971年，縱觀其發(fā)展演變歷程我們可以看到，其質(zhì)量再評(píng)價(jià)的內(nèi)涵并不是單純針對(duì)仿制藥，評(píng)價(jià)對(duì)象也包括新藥。核心理念是按照現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等的學(xué)術(shù)水平，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品，從質(zhì)量、有效性、安全性進(jìn)行確認(rèn)。分為對(duì)有效性、安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)的藥效再評(píng)價(jià)和對(duì)質(zhì)量進(jìn)行再評(píng)價(jià)（溶出）的質(zhì)量再評(píng)價(jià)。
日本在1998 年推出了名為“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程，該工程采用了體外溶出實(shí)驗(yàn)來代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。體外溶出試驗(yàn)與體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)相比，具有干擾少、操作簡(jiǎn)便、花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)。
需要特別強(qiáng)調(diào)的是，日本開展的質(zhì)量再評(píng)價(jià)采用的是體外溶出曲線的方法，并不是說日本不用BE試驗(yàn)證明一致性，而是在仿制藥上市審批時(shí)已經(jīng)開展過BE并提交相關(guān)數(shù)據(jù)，而后由于生產(chǎn)重復(fù)中細(xì)微變化的累計(jì)，使得生物學(xué)產(chǎn)生可能的不等效，由此才利用通過多個(gè)條件下溶出結(jié)果相似性等支持?jǐn)?shù)據(jù)來確認(rèn)是否生物等效。
2.3.一致性評(píng)價(jià)的五大核心關(guān)注點(diǎn)
本輪一致性評(píng)價(jià)涉及的范圍較大，可能會(huì)成為中國(guó)制藥工業(yè)發(fā)展的分水嶺，在具體的推進(jìn)過程中可能會(huì)出現(xiàn)一系列的復(fù)雜情況，我們重點(diǎn)關(guān)注是否開展一致性評(píng)價(jià)、參比制劑的確定、臨床資源的約束等三個(gè)核心問題。
2.3.1. 2018年底的時(shí)限要求相當(dāng)緊張
根據(jù)政策要求，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。
按照業(yè)內(nèi)對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作整體流程和時(shí)間初步估算，完整的一致性評(píng)價(jià)需要24-30個(gè)月，企業(yè)開展工作的時(shí)間相當(dāng)緊張。截止到4月8日，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作程序的完整流程還未打通，即藥品監(jiān)管部門相關(guān)配套政策和審批流程尚未完善（尤其是參比制劑的選擇和備案）。如果企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)工作中某個(gè)環(huán)節(jié)遭遇挫折，則極有可能難以在國(guó)家規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成評(píng)價(jià)工作，而與之對(duì)應(yīng)，同品種中取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)，將在未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中獲益。
2.3.2.參比制劑的選擇確定存在困難
CFDA相關(guān)文件中對(duì)于參比制劑的定義“是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品”。
目前企業(yè)參比制劑選擇確定中面臨的主要困難包括：
·
無法找到合適的參比制劑。有業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)稱，2013第一次開展一致性評(píng)價(jià)的75個(gè)品種中，只有39個(gè)品種找到原研藥品，而本次劃定的300個(gè)品種中，預(yù)計(jì)有四分之一的品種找不到原研藥品。我們預(yù)計(jì)對(duì)于該類品種，可能會(huì)通過行業(yè)協(xié)會(huì)提議推薦的方式解決。
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·
原研藥品“坐地起價(jià)”。在明確參比制劑后，企業(yè)需要通過一次性進(jìn)口等方式采購(gòu)相當(dāng)數(shù)量的藥品，同時(shí)企業(yè)會(huì)需要原研藥企業(yè)提供相關(guān)的數(shù)據(jù)用于后期評(píng)價(jià)研究，原研藥企業(yè)可能會(huì)坐地起價(jià)，收取高額費(fèi)用。目前我們從產(chǎn)業(yè)了解的信息看，部分完整一套原研藥品和相關(guān)資料的價(jià)格已經(jīng)達(dá)到百萬級(jí)別。
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2.3.3.藥學(xué)研究或成企業(yè)主要障礙
由于歷史遺留原因，我國(guó)大部分仿制藥獲批上市時(shí)開展的臨床試驗(yàn)成功率顯著高于國(guó)際水平，我們預(yù)計(jì)臨床數(shù)據(jù)自查后，臨床試驗(yàn)的規(guī)范水平和監(jiān)管力度會(huì)大幅提升，企業(yè)如何通過前期的盡可能深入完整的藥學(xué)研究來提高后期臨床BE試驗(yàn)的成功率是目前企業(yè)面臨的主要問題。
在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)對(duì)于仿制藥的研發(fā)是基于簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)（或試錯(cuò)）來確定初步的處方和工藝，缺乏比較規(guī)范的研發(fā)流程，要提高最后的成功率，需在藥學(xué)研究環(huán)節(jié)投入較多的時(shí)間和精力，從目前的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)看，大部分企業(yè)本身并不具備研發(fā)的能力，我們預(yù)計(jì)有部分企業(yè)會(huì)因?yàn)樗帉W(xué)研究難度過大而選擇放棄品種的一致性評(píng)價(jià)。
2.3.4.臨床試驗(yàn)資源短缺嚴(yán)重，期待國(guó)家開源
根據(jù)我們前文的測(cè)算，本次一致性評(píng)價(jià)涉及到的潛在品種數(shù)量規(guī)模巨大，如果所有品種最終都選擇BE試驗(yàn)，受制于臨床試驗(yàn)基地資源、受試者、樣品分析和存儲(chǔ)等因素的約束，要按時(shí)完成相關(guān)品種的評(píng)價(jià)，我們認(rèn)為存在較大的壓力，尤其是臨床機(jī)構(gòu)數(shù)量上明顯不足。
目前全國(guó)共有433家GCP證書未到期（截止2015年12月31日）的機(jī)構(gòu)，而根據(jù)CDE臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心ChiCTR數(shù)據(jù)，只有122家開展過BE/I期項(xiàng)目，而在722臨床數(shù)據(jù)自查核查風(fēng)暴中有80家機(jī)構(gòu)涉及。根據(jù)馭時(shí)臨床試驗(yàn)信息截止2016年1月份對(duì)128家機(jī)構(gòu)調(diào)研的信息看，只有53家機(jī)構(gòu)表示可承接BE/I期項(xiàng)目，其中10家機(jī)構(gòu)專科類機(jī)構(gòu)（腫瘤類、精神類、眼科），從臨床機(jī)構(gòu)資源看，目前面臨較大的壓力。
監(jiān)管層或?qū)⑦m度放開GCP資格，根據(jù)我們從產(chǎn)業(yè)鏈和業(yè)內(nèi)人士了解，監(jiān)管部門有可能會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定有條件的放開，我們認(rèn)為開放和推進(jìn)國(guó)內(nèi)BE基地認(rèn)證、再認(rèn)證將使得目前國(guó)內(nèi)BE基地資源相對(duì)短缺的現(xiàn)狀得到改善。但從風(fēng)險(xiǎn)控制角度看，我們預(yù)計(jì)大面積放開的可能性不大，預(yù)計(jì)將會(huì)設(shè)定相應(yīng)的硬性指標(biāo)，如醫(yī)院級(jí)別、相關(guān)專業(yè)能力等。目前已有山東省提出“積極爭(zhēng)取國(guó)家相關(guān)部委支持，在山東省布局增設(shè)I期臨床試驗(yàn)室。協(xié)調(diào)相關(guān)部門，調(diào)動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)師開展臨床試驗(yàn)的積極性，滿足一致性評(píng)價(jià)工作需要?！保斒乘幈O(jiān)藥注〔2016〕59號(hào)）
2.3.5.口服制劑只是第一步，企業(yè)宜早作打算
根據(jù)CFDA的最新文件，本次一致性評(píng)價(jià)涉及的品種范圍包括：
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化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展一致性評(píng)價(jià)。
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凡2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。
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上述第（二）款以外的化學(xué)藥品仿制口服固體制劑，自第一家通過一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同品種一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。
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根據(jù)中檢院統(tǒng)計(jì)，2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄中化學(xué)藥品仿制藥的口服固體制劑，上述總計(jì)300個(gè)，涉及17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)1883家。按照目前全國(guó)國(guó)產(chǎn)藥品17.1萬批文（化學(xué)藥品批文10.8萬），其中96.8%的品種是2008年之前獲批上市的，潛在的仿制藥一致性評(píng)價(jià)的批文范圍可能超過8萬個(gè)，涉及到企業(yè)預(yù)計(jì)將超過2500家（截至2015年11月底，全國(guó)共有化學(xué)藥企業(yè)3802家）。
目前一致性評(píng)價(jià)有實(shí)現(xiàn)限制的只針對(duì)化藥口服制劑，但政策規(guī)劃已明確所有的化學(xué)藥均需開展一致性評(píng)價(jià)。中長(zhǎng)期趨勢(shì)看，企業(yè)早作打算對(duì)自身品種進(jìn)行合理的規(guī)劃才能夠在未來變局中找到合適的定位。
3.一致性評(píng)價(jià)下的產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)：等待春天復(fù)蘇
本次一致性評(píng)價(jià)政策推進(jìn)力度大，影響范圍廣，或?qū)?duì)中國(guó)制藥工業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響，我們認(rèn)為從短期看，行業(yè)整體性承壓，進(jìn)入陣痛期：①成本端壓力，一致性評(píng)價(jià)中國(guó)制藥工業(yè)為過去的粗狂式發(fā)展補(bǔ)課，需要企業(yè)投入大量的資源，造成較大的成本壓力。②終端價(jià)格壓力，一致性評(píng)價(jià)需要經(jīng)歷較長(zhǎng)的推進(jìn)過程，企業(yè)開展評(píng)價(jià)后與終端格局改善之間可能面臨較長(zhǎng)的間隔期，但現(xiàn)有終端醫(yī)?？刭M(fèi)帶來的價(jià)格壓力（尤其是三明模式的經(jīng)驗(yàn)推廣后），將使得公司收入端也將面臨較大壓力。
但中長(zhǎng)期看，一致性評(píng)價(jià)如能得到有效執(zhí)行，將大幅改善現(xiàn)有藥品市場(chǎng)終端競(jìng)爭(zhēng)格局，企業(yè)有望迎來嶄新的發(fā)展局面，盈利能力有望逐步改善，CRO等細(xì)分領(lǐng)域也將迎來增量機(jī)會(huì)?！以诖禾斓饶?。
3.1.國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)：強(qiáng)者恒強(qiáng)、合縱連橫
由于目前國(guó)內(nèi)藥品批文泛濫，本次國(guó)家強(qiáng)力推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)，或?qū)⑼苿?dòng)傳統(tǒng)制藥工業(yè)在品種批文上的一輪整合，有望迎來競(jìng)爭(zhēng)格局優(yōu)化的新局面。我們認(rèn)為未來傳統(tǒng)制藥工業(yè)將呈現(xiàn)出“強(qiáng)者恒強(qiáng)、合縱連橫”的新局面：
1）強(qiáng)者恒強(qiáng)：同品種中份額第一的企業(yè)快速開展并通過一致性評(píng)價(jià)，與此同時(shí)通過并購(gòu)等多種形式使得其他企業(yè)的放棄相關(guān)批文，實(shí)現(xiàn)壟斷或者寡頭格局，此種情況適合于品種數(shù)量較少，比如10家以內(nèi)，如品種太多涉及到協(xié)調(diào)成本過高。
2）合縱連橫：由于同一品種在不同企業(yè)中所具有的地位差異較大，如某品種整體市場(chǎng)規(guī)模銷售1億元，份額第一的占比10%，但該品種占公司整體規(guī)模不到1%，原計(jì)劃放棄該品種，而份額第三的企業(yè)占比5%，但是該品種為其重要品種，如份額第三的企業(yè)能夠找到合適的方式實(shí)現(xiàn)整合，則未來仍有望獲得機(jī)會(huì)。
目前一致性評(píng)價(jià)的BE試驗(yàn)價(jià)格快速提升，目前平均水平已經(jīng)到200萬-300萬。如果加上前期藥學(xué)評(píng)價(jià)需要200-300萬費(fèi)用，我們預(yù)計(jì)完成單個(gè)仿制藥一致性評(píng)價(jià)所需要的費(fèi)用將超過500萬。如果某個(gè)普通化藥品種一年銷售收入1000萬（估計(jì)凈利潤(rùn)50-100萬左右），則需要10-20左右年的利潤(rùn)才可以收回仿制藥一致性評(píng)價(jià)成本，我們認(rèn)為有相當(dāng)多的公司會(huì)因?yàn)锽E試驗(yàn)成本太高選擇放棄。
對(duì)于同一通用名藥品，若在同類排名中位于20名以后，則開展一致性評(píng)價(jià)從投入產(chǎn)出比角度衡量不具有經(jīng)濟(jì)性，預(yù)計(jì)銷售額前3-5家開展一致性評(píng)價(jià)的概率較高，核心博弈在于6-10名左右。
此外，對(duì)于同一品種在不同公司中的重要性差異也將成為博弈的考量因素，可能會(huì)出現(xiàn)行業(yè)第三實(shí)現(xiàn)某個(gè)品種的整合。但整體看，我們預(yù)計(jì)未來部分擁有豐富產(chǎn)業(yè)品種整合經(jīng)驗(yàn)的公司將在國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)中脫穎而出。
3.2. 制劑出口企業(yè)：榮歸故里
根據(jù)本次一致性評(píng)價(jià)的政策要求，部分制劑出口企業(yè)因其品種在國(guó)外上市時(shí)實(shí)際上已經(jīng)過完整的仿制藥一致性評(píng)價(jià)流程，因此本次政策設(shè)定了三條”優(yōu)惠條款”：
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在中國(guó)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)和日本獲準(zhǔn)上市的藥品，經(jīng)CFDA資料審核及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查后視同通過一致性評(píng)價(jià)。
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國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國(guó)和日本獲準(zhǔn)上市的仿制藥，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)）相關(guān)分類申報(bào)，批準(zhǔn)上市后視為通過一致性評(píng)價(jià)。
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除規(guī)定的要求在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)的品種外，化學(xué)藥品仿制口服固體制劑，自第一家通過一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同品種一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。
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我們認(rèn)為擁有較強(qiáng)海外制劑出口能力的公司將會(huì)受益，目前國(guó)內(nèi)制劑出口的品種數(shù)量相對(duì)較少，主要集中在華海藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等公司，未來其相關(guān)品種均有機(jī)會(huì)結(jié)構(gòu)性受益于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的機(jī)會(huì)。
3.3. 藥用輔料行業(yè)：格局重整
從藥物的溶出到吸收，藥用輔料是影響藥品制劑溶出曲線和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的重要因素。藥用輔料的品種和規(guī)格眾多，功能指標(biāo)差異，藥物制劑研發(fā)重點(diǎn)就是輔料的篩選與處方工藝的優(yōu)化。按照藥監(jiān)局公布技術(shù)文件要求，BE實(shí)驗(yàn)已確定成為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，部分納入品種的企業(yè)已經(jīng)與藥用輔料企業(yè)共同開展前期的藥學(xué)研究。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)持續(xù)推進(jìn)下，我們判斷未來輔料市場(chǎng)份額將重新劃分，競(jìng)爭(zhēng)格局將進(jìn)一步集中：1）滿足輔料一致性評(píng)價(jià)需求，藥物制劑企業(yè)選擇技術(shù)支持和質(zhì)量控制更好的供應(yīng)商。2）藥物制劑去產(chǎn)能，藥用輔料企業(yè)隨下游制劑客戶份額變化。未來市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，輔料企業(yè)需要積極參與下游制劑企業(yè)的一致性評(píng)價(jià)工作，占據(jù)市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，而具有技術(shù)支持和質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)的國(guó)內(nèi)品牌有望在此輪一致性評(píng)價(jià)中脫穎而出。
輔料行業(yè)屬于大市場(chǎng)小企業(yè)的格局，市場(chǎng)重新分割，對(duì)技術(shù)優(yōu)勢(shì)企業(yè)的規(guī)模彈性充足。同時(shí)格局重組也帶來輔料企業(yè)產(chǎn)品定價(jià)權(quán)變化，規(guī)模效應(yīng)的獲得也將提高企業(yè)的利潤(rùn)率。目前A股涉及輔料行業(yè)主要上市公司包括山河藥輔（300452）與紅日藥業(yè)（300026），其中山河藥輔在微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂產(chǎn)品的產(chǎn)銷量居行業(yè)首位，有望受益于藥品一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)。
3.4. CRO行業(yè)：綜合業(yè)務(wù)能力是關(guān)鍵
本次仿制藥一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)將帶來整體CRO行業(yè)的擴(kuò)容，根據(jù)我們從評(píng)價(jià)品種數(shù)量、可豁免數(shù)量、臨床試驗(yàn)費(fèi)用等角度匡算，目前化學(xué)藥口服固體制劑的批文數(shù)大約6萬個(gè)，其中涉及到的品種數(shù)量大約3000個(gè)，但是考慮到推進(jìn)的節(jié)奏和企業(yè)現(xiàn)實(shí)的選擇，我們認(rèn)為未來3-5年內(nèi)可能比較確定會(huì)開展的品種數(shù)大約500個(gè)。
基于下表數(shù)據(jù)假設(shè)，我們預(yù)計(jì)未來3-5年仿制藥一致性評(píng)價(jià)帶來的市場(chǎng)規(guī)模（藥學(xué)+臨床）為100-300億元左右，如果未來擴(kuò)大品種范圍，則增加的市場(chǎng)或許會(huì)更大。
關(guān)于臨床CRO行業(yè)的幾個(gè)關(guān)鍵問題分析
1）有多少個(gè)品種需要一致性評(píng)價(jià)？
本次國(guó)家局強(qiáng)制要求的品種為基本藥物中部分品種約300個(gè)，我們預(yù)計(jì)在此過程中會(huì)有200個(gè)非強(qiáng)制性品種（出口企業(yè)、品種格局有改善可能性的企業(yè)）主動(dòng)開展。2009版國(guó)家醫(yī)保目錄中化學(xué)藥制劑有1000種左右，如果后期仿制藥一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)順利，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的品種需要開展一致性評(píng)價(jià)。
2）每個(gè)品種會(huì)有多少家企業(yè)選擇開展一致性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)？
盡管目前按照國(guó)家出臺(tái)的方案，要求在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)的品種數(shù)量約300個(gè)，涉及的批文數(shù)量約1.7萬個(gè)，但我們從目前產(chǎn)業(yè)鏈調(diào)研的情況來看，大約30%的企業(yè)在方案出臺(tái)后，已經(jīng)基本確定不會(huì)開展相關(guān)批文的一致性評(píng)價(jià)（主要原因是品種收入過小，收益/成本不經(jīng)濟(jì)）。而隨著一致性評(píng)價(jià)政策推進(jìn)，我們預(yù)計(jì)最終每個(gè)品種選擇做一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)數(shù)量在5-10家。
3）關(guān)于生物豁免情況
根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：
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第一類：高溶解性、高滲透性(HighSolubility- High Permeability)
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第二類：低溶解性、高滲透性(LowSolubility-High Permeability)
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第三類：高溶解性、低滲透性(HighSolubility-Low Permeability)
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第四類：低溶解性、低滲透性(LowSolubility-Low Permeability)
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按照CFDA的規(guī)定，對(duì)于BCS分類1類和3類的藥物，企業(yè)如能夠通過系列數(shù)據(jù)證明處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物等效的可能性，即獲得生物等效性豁免。參考WHO和FDA的情況，我們預(yù)計(jì)整體生物豁免比例在15-30%左右。
4）BE試驗(yàn)價(jià)格是否可以持續(xù)維持高位？
臨床資源短缺將促使BE價(jià)格維持在高位。我們?cè)谇拔囊呀?jīng)分析目前臨床試驗(yàn)基地存在一定的缺口及目前各家機(jī)構(gòu)對(duì)BE試驗(yàn)的態(tài)度，我們預(yù)計(jì)目前實(shí)際可開展BE試驗(yàn)的基地?cái)?shù)量80-100家，且未來數(shù)量增加的速度也較為平緩，按照臨床試驗(yàn)3-4個(gè)月的周期，以及單個(gè)基地同時(shí)開展項(xiàng)目數(shù)量的約束，我們預(yù)計(jì)單個(gè)臨床基地一年可開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量潛力在10個(gè)左右，也即樂觀估計(jì)預(yù)計(jì)1年可完成的臨床BE試驗(yàn)數(shù)量在800家左右，按照需要完成的2000家臨床BE數(shù)量估計(jì)，未來2-3年BE資源會(huì)存在一定的缺口，從而使得BE試驗(yàn)價(jià)格會(huì)維持在相對(duì)高位。
此外，臨床規(guī)范性提高使得整體成本上升。在國(guó)家開展系列臨床數(shù)據(jù)自查核查后，臨床試驗(yàn)規(guī)范性得以較大幅度的提升，預(yù)計(jì)將顯著增加BE試驗(yàn)的投入成本，從而促使BE價(jià)格維持在高位。
5）CRO公司能從中分到多少？
隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，CRO行業(yè)有望進(jìn)入量?jī)r(jià)齊升的階段。按照100-300億（3-5年累計(jì)）的增量估計(jì)，相比于現(xiàn)在380億左右市場(chǎng)，將顯著提升市場(chǎng)容量。如果未來擴(kuò)大品種范圍，則增加的市場(chǎng)或許會(huì)更大。
但由于臨床機(jī)構(gòu)在鏈條中處于稀缺資源，在本次一致性評(píng)價(jià)中處于相對(duì)強(qiáng)勢(shì)地位，議價(jià)權(quán)利更高，我們預(yù)計(jì)CRO公司開展BE實(shí)驗(yàn)實(shí)際獲得的收益并不會(huì)太多，預(yù)計(jì)大部分的收益會(huì)進(jìn)入到臨床機(jī)構(gòu)，CRO公司主要在藥學(xué)評(píng)價(jià)部分獲得收益，預(yù)計(jì)藥學(xué)評(píng)價(jià)增加的市場(chǎng)約50-100億（表9假設(shè)下，3-5年內(nèi)）
從行業(yè)格局看，目前我國(guó)CRO市場(chǎng)呈現(xiàn)金字塔型分布：最低層次為服務(wù)內(nèi)容單一、服務(wù)水平較低的本土中小型CRO企業(yè)；中間層次為以藥明康德、泰格醫(yī)藥為代表的本土大型CRO企業(yè)，實(shí)力已達(dá)到一定水平，能夠?yàn)獒t(yī)藥客戶提供其所需的大部分服務(wù)；昆泰等大型跨國(guó)CRO公司憑借強(qiáng)大的資金實(shí)力、服務(wù)能力和品牌優(yōu)勢(shì)、龐大的業(yè)務(wù)規(guī)模、豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)占據(jù)著我國(guó)CRO 行業(yè)的頂尖位置。
綜合看，我們認(rèn)為業(yè)務(wù)布局較為完整，且規(guī)范化水平較高、服務(wù)能力強(qiáng)的龍頭CRO企業(yè)將成為最大的受益者。主要標(biāo)的包括：
泰格醫(yī)藥：公司在臨床研究業(yè)務(wù)布局較為完整，是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的同時(shí)具備制劑開發(fā)、藥學(xué)、藥效評(píng)價(jià)能力的綜合服務(wù)平臺(tái)，子公司上海方達(dá)擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的生物樣本分析能力，蘇州方達(dá)具備一致性評(píng)價(jià)一站式服務(wù)能力，未來將受益于行業(yè)擴(kuò)容帶來的結(jié)構(gòu)性機(jī)會(huì)，增持評(píng)級(jí)。
百花村、博濟(jì)醫(yī)藥：設(shè)立一致性評(píng)價(jià)中心，積極布局相關(guān)業(yè)務(wù)，受益標(biāo)的。
4. 一致性評(píng)價(jià)的主推標(biāo)的：華海藥業(yè)+泰格醫(yī)藥
4.1. 制劑出口企業(yè)轉(zhuǎn)內(nèi)銷機(jī)會(huì)：華海藥業(yè)
公司作為優(yōu)質(zhì)仿制藥企業(yè)的代表，中長(zhǎng)期有望率先受益。截止2015年底，公司合計(jì)擁有20個(gè)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的ANDA批文，其中有8個(gè)品種目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市。未來公司可以利用前述第一條規(guī)則（在中國(guó)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)和日本獲準(zhǔn)上市的藥品，經(jīng)CFDA資料審核及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查后視同通過一致性評(píng)價(jià)），推動(dòng)這幾個(gè)品種率先、快速通過一致性評(píng)價(jià)。如其他企業(yè)未能及時(shí)跟進(jìn)，華海藥業(yè)則有機(jī)會(huì)充分占領(lǐng)市場(chǎng)。
公司2015年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入35.00億元，同比增長(zhǎng)35.41%；歸母凈利潤(rùn)4.42億元，同比增長(zhǎng)66.66%。維持2015-2018年公司 EPS 預(yù)測(cè)為 0.70/0.87 / 1.17元，維持增持評(píng)級(jí)。
此外，根據(jù)第二條優(yōu)惠條款，制劑出口企業(yè)可以將海外上市的仿制藥拿回國(guó)內(nèi)走優(yōu)先審批通道，實(shí)現(xiàn)快速上市，并且可以同時(shí)被認(rèn)定為通過一致性評(píng)價(jià)。以華海藥業(yè)為例，目前共有12個(gè)品種符合該條款，其中11個(gè)品種不屬于強(qiáng)制性完成品種，意味著華海藥業(yè)擁有搶占市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。
4.2. CRO龍頭公司：泰格醫(yī)藥
在全行業(yè)藥品臨床試驗(yàn)利潤(rùn)遭受擠壓的當(dāng)下，公司業(yè)務(wù)布局更加多元化，SMO、ARO、醫(yī)療器械CRO等新業(yè)務(wù)有望帶來新增長(zhǎng)點(diǎn)，抗風(fēng)險(xiǎn)能力提升。公司是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的同時(shí)具備制劑開發(fā)、藥學(xué)、藥效評(píng)價(jià)能力的綜合服務(wù)平臺(tái)，子公司上海方達(dá)擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的生物樣本分析能力，隨國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作推進(jìn)，公司有望率先享受BE業(yè)務(wù)的政策紅利。
2015年公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入9.57億元，同比增長(zhǎng)53.22%；扣非后凈利潤(rùn)1.52億元，同比增長(zhǎng)26.37%，預(yù)計(jì)2016-2018年 EPS 0.46/0.61/ 0.75元，維持增持評(píng)級(jí)。
6. 風(fēng)險(xiǎn)提示
6.1. 政策推進(jìn)進(jìn)度低于預(yù)期
一致性評(píng)價(jià)對(duì)行業(yè)的影響較大，CFDA未來除了面臨行業(yè)的反饋壓力外，還有可能面臨地方政府的壓力（保護(hù)當(dāng)?shù)刂扑幤髽I(yè)），未來政策推進(jìn)節(jié)奏和推進(jìn)力度有可能會(huì)低于預(yù)期。
6.2.行業(yè)博弈處于膠著狀態(tài)
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后期的博弈將主要集中在一致性評(píng)價(jià)實(shí)質(zhì)性推進(jìn)后，甚至于在審評(píng)階段，企業(yè)、CRO、監(jiān)管部門就實(shí)施方案、推進(jìn)節(jié)奏、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的博弈。尤其是對(duì)特定品種的具體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，因目前暫未出臺(tái)詳細(xì)的統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方案，企業(yè)可能會(huì)有不同選擇，如何對(duì)不同方案進(jìn)行評(píng)判，同時(shí)兼顧公平、有效或?qū)⒊蔀槲磥砀鞣疥P(guān)注的重點(diǎn)。
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在具體品種方面，目前原研藥的態(tài)度較為“曖昧”：原研藥一直處于一致性評(píng)價(jià)政策的主動(dòng)方，在參比制劑和相關(guān)數(shù)據(jù)提供上掌握有主動(dòng)權(quán)，但在原研藥品地產(chǎn)化品種也需要開展一致性評(píng)價(jià)或者自證為參比制劑的規(guī)定出臺(tái)后，原研藥也開始糾結(jié)。從日本的經(jīng)驗(yàn)看，如果最后原研藥企業(yè)成為一致性評(píng)價(jià)的限速步驟，不排除后期CFDA會(huì)有窗口指導(dǎo)措施，甚至強(qiáng)制性措施。
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仿制藥企業(yè)之間的博弈則更為復(fù)雜：目前自身品種的行業(yè)地位、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的策略、能否通過評(píng)價(jià)、投入產(chǎn)出比是否科學(xué)、是跟隨、還是吃第一只螃蟹、有無主動(dòng)開展品種并購(gòu)整合的可能性等。我們認(rèn)為國(guó)內(nèi)品種可能會(huì)出現(xiàn)同品種之間的并購(gòu)整合，通過品種轉(zhuǎn)讓等方式實(shí)現(xiàn)品種的集中，改善現(xiàn)有的多小散亂競(jìng)爭(zhēng)格局。其中的強(qiáng)勢(shì)企業(yè)（尤其是有品種整合經(jīng)驗(yàn)的公司）將會(huì)受益。
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6.3. 行業(yè)短期快速變化帶來震動(dòng)
行業(yè)短期看將迎來較大震動(dòng)，尤其是部分企業(yè)需要投入較多費(fèi)用開展一致性評(píng)價(jià)，可能會(huì)對(duì)短期業(yè)績(jī)產(chǎn)生較大影響。
