3月6日，CDE發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）（簡稱“2017年版指導(dǎo)原則”，下同），這是2011年《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（簡稱“2011年版指導(dǎo)原則”，下同）發(fā)布后首次更新。無論是2017年版指導(dǎo)原則還是2011年版指導(dǎo)原則，都沒有含括中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則。

 

　　此前1月10日已發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），預(yù)計(jì)隨著《已上市生物制品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的即將發(fā)布，所有生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則都將更新完畢。

 

　　1、更關(guān)注藥材前處理、提取純化和成型工藝

 

　　2011年版指導(dǎo)原則更關(guān)注補(bǔ)充申請的項(xiàng)目，如變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場地等。

 

　　而2017年版更關(guān)注的是中藥生產(chǎn)工藝變所涉及藥材前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更，歸納為三類，分別為“藥材前處理的變更分類”“提取純化的變更分類”和“成型工藝變更分類”。對于變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格這些項(xiàng)目更多是在“生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求”中體現(xiàn)。

 

　　 “藥材前處理的變更分類”中，2017年版指導(dǎo)原則對于顆粒度的變更有更明確的分級要求： “Ⅰ類變更”為“多種藥材單獨(dú)粉碎變更為混合后粉碎，如單獨(dú)粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大”?！阿蝾愖兏睘椤八幉姆鬯榱６扔伤幍渲惺蛰d的一種粉末等級變更為藥典中收載的另一種粉末級別”。“Ⅲ類變更”為“藥材粉碎的粒度由細(xì)粉變更為超微粉”。

 

　　 “提取純化的變更分類”方面，2017年版指導(dǎo)原則要求非常嚴(yán)格，提取溶劑用量的變更要求一般按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究。值得注意的是，2017年版指導(dǎo)原則將“Ⅲ類變更”下的不同類別——“工藝路線改變”“工藝方法改變”“工藝參數(shù)改變”再做細(xì)分。

 

　　如“工藝參數(shù)改變”，2011年版指導(dǎo)原則只是提及“包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等”。2017年版指導(dǎo)原則則包括：1）變更提取的溶媒濃度、次數(shù)、溫度或時(shí)間。2）變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。3）變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。4）變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類和型號、填料用量、上樣量、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液pH值、洗脫終點(diǎn)等。5）變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如設(shè)備規(guī)模、萃取壓力、萃取溫度、萃取時(shí)間、分離釜壓力、分離釜溫度、流速等。

 

　　 “成型工藝變更分類”更關(guān)注制劑方面的變更。對于具體制劑對應(yīng)哪類變更，2017年版指導(dǎo)原則有更具體的要求：口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發(fā)生變更；丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機(jī)器制丸；丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序；片劑變更包衣工藝，由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝；膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充；不含揮發(fā)性、熱敏性成分的口服液體制劑，由流通蒸汽滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加流通蒸汽滅菌工序；滴丸滴制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。以上都屬于“Ⅰ類變更”，涉及以上變更的生產(chǎn)廠家應(yīng)該都可以松一口氣了。此外，“含揮發(fā)性成分、熱敏性成分的口服液體制劑，由流通蒸汽滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序”為“Ⅱ類變更”；“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”屬于“Ⅲ類變更”。

 

　　2、首提豁免條件

 

　　2017年版指導(dǎo)原則首次提出，如果通過其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按2017年版指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究的豁免。但是，由于“其他科學(xué)研究”的定義較為含糊不清，難以確定哪些科學(xué)研究才是CFDA認(rèn)可的證據(jù)。

 

　　2017年版指導(dǎo)原則所劃分的Ⅰ類、Ⅱ類或Ⅲ類變更的研究，可根據(jù)充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用所產(chǎn)生的影響程度：如劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用不會產(chǎn)生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進(jìn)行研究。

 

　　此外，2017年版指導(dǎo)原則主要適用于普通中藥制劑，對于處方含毒性藥材、生物活性強(qiáng)烈或安全窗較窄的中藥按實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

 

　　3、首提“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念

 

　　2017年版指導(dǎo)原則在“已上市中藥工藝變更研究的基本原則”中的“必要、科學(xué)、合理”原則里首次提到，要以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開展生產(chǎn)工藝變更研究，對可能影響中藥質(zhì)量的因素進(jìn)行設(shè)計(jì)與控制。

 

　　在此原則中，還首次提及了生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求，企業(yè)必須為適應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備而變更生產(chǎn)工藝提供必要及合理的證據(jù)。

 

　　4、指紋圖譜有可能全面應(yīng)用

 

　　鑒于中藥所含化學(xué)成分通常比較復(fù)雜，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通過生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制來保證，2017年版指導(dǎo)原則要求生產(chǎn)工藝變更后需從產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，特別是明確要求質(zhì)量對比研究中需提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品（3批）與原生產(chǎn)工藝樣品（10批）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料。

 

　　質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方面，2017年版指導(dǎo)原則提出可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)采用合適的質(zhì)控方法，視情況增加如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查等檢測項(xiàng)目，進(jìn)行樣品質(zhì)量的對比研究，以盡可能通過檢驗(yàn)反映變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

 

　　在目前沒有更好建立系統(tǒng)性方法學(xué)研究中藥組方成分時(shí)，指紋圖譜（特征圖譜）或許是一個(gè)沒有辦法之中的辦法。建立指紋圖譜（特征圖譜）的基礎(chǔ)是對藥材已有充分研究，這會是許多藥廠難以持續(xù)研究的最大攔路虎。

 

　　5、提供資料更清晰

 

　　2017年版指導(dǎo)原則將申報(bào)資料要求統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化格式，將有利于企業(yè)填寫格式。例如“Ⅱ類變更研究及申報(bào)資料要求”方面，需要提供臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對；可根據(jù)需要提供藥理毒理試驗(yàn)資料。

 

　　 “Ⅲ類變更研究及申報(bào)資料要求”則要求提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究和Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究，以證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。

 

　　2017年版指導(dǎo)原則對“Ⅱ類變更研究及申報(bào)資料要求”和“Ⅲ類變更研究及申報(bào)資料要求”對于不同制劑的輔料變更所提的資料要求不一，外用制劑輔料變更屬于Ⅱ類變更或Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料；緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料。

 

　　然而，在2017年版指導(dǎo)原則沒有針對外用制劑輔料的變更屬于哪類變更進(jìn)行定義，在2011年版指導(dǎo)原則可查詢到相關(guān)原則——“起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變”屬于“Ⅱ類變更”；“外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變”屬于“Ⅲ類變更”。

 

　　小結(jié)<<<

 

　　整體而言，2017年版指導(dǎo)原則體現(xiàn)了國家對中成藥管理精神，并且體現(xiàn)了國家認(rèn)為中藥制劑質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)為藥材前處理、提取純化和成型工藝。指紋圖譜和溶出度這兩個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法一再提起，筆者在此大膽預(yù)測中藥口服藥再評價(jià)關(guān)鍵方法學(xué)將會與這兩個(gè)方法學(xué)相關(guān)。