新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十三）
1.問：成品的某項(xiàng)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果可以引用其中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果嗎？例如，片劑在壓片后進(jìn)行內(nèi)包裝，壓片結(jié)束后檢測(cè)鑒別、含量均勻度等理化項(xiàng)目，而內(nèi)包裝之后僅取樣檢測(cè)微生物限度，最后成品放行的檢驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)采用壓片之后的理化項(xiàng)目數(shù)據(jù)和內(nèi)包裝之后的微生物限度數(shù)據(jù)，這樣做是否可行？
答：放行，系指對(duì)一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場(chǎng)或其他決定的操作。一般情況下，如果企業(yè)對(duì)成品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，能夠確認(rèn)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品時(shí)未發(fā)生變化，中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果能夠代表成品放行前的檢驗(yàn)結(jié)果，則可以引用中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。
企業(yè)如果采用這種方式，則必須對(duì)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品狀態(tài)時(shí)的變化情形進(jìn)行科學(xué)研究或評(píng)價(jià)，確保中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠代表最終包裝完成的成品。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到最終放行時(shí)都不會(huì)產(chǎn)生變化。
2.問：原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時(shí)間如何確定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，并對(duì)留樣作出了詳細(xì)要求，而對(duì)于原料藥則沒有詳細(xì)規(guī)定，但在第十二條（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)。
原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)其對(duì)成品質(zhì)量影響的情形進(jìn)行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對(duì)原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當(dāng)留樣。
3.問：我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時(shí)限，工藝規(guī)程描述為不超過12小時(shí)，但實(shí)際工作中最多也超不過8小時(shí)，那么，12小時(shí)的時(shí)限是否必須要通過驗(yàn)證？8小時(shí)的時(shí)限也是否必須要通過驗(yàn)證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十七條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。
滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負(fù)荷量有關(guān)。建立間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物負(fù)荷量，使滅菌工藝能夠達(dá)到相應(yīng)的效果。
藥液的微生物負(fù)荷量會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負(fù)荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時(shí)間，以控制微生物負(fù)荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。
問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時(shí)限應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗(yàn)證的。如果最長(zhǎng)的12小時(shí)時(shí)限已經(jīng)過驗(yàn)證，根據(jù)實(shí)際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時(shí)限縮短至8小時(shí)可不再驗(yàn)證。
4.問：檢驗(yàn)人員須經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。是不是藥企的QC只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓(xùn)并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)檢驗(yàn)人員提出了要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。
該規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定企業(yè)的檢驗(yàn)人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗，其注重的是培訓(xùn)的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓(xùn)后檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。企業(yè)可采取理論培訓(xùn)、實(shí)踐培訓(xùn)、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)的方式對(duì)檢驗(yàn)人員進(jìn)行培訓(xùn)，但必須注意，培訓(xùn)和考核僅僅是確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的手段。
答：放行，系指對(duì)一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場(chǎng)或其他決定的操作。一般情況下，如果企業(yè)對(duì)成品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，能夠確認(rèn)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品時(shí)未發(fā)生變化，中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果能夠代表成品放行前的檢驗(yàn)結(jié)果，則可以引用中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。
企業(yè)如果采用這種方式，則必須對(duì)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品狀態(tài)時(shí)的變化情形進(jìn)行科學(xué)研究或評(píng)價(jià)，確保中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠代表最終包裝完成的成品。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到最終放行時(shí)都不會(huì)產(chǎn)生變化。
2.問：原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時(shí)間如何確定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，并對(duì)留樣作出了詳細(xì)要求，而對(duì)于原料藥則沒有詳細(xì)規(guī)定，但在第十二條（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)。
原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)其對(duì)成品質(zhì)量影響的情形進(jìn)行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對(duì)原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當(dāng)留樣。
3.問：我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時(shí)限，工藝規(guī)程描述為不超過12小時(shí)，但實(shí)際工作中最多也超不過8小時(shí)，那么，12小時(shí)的時(shí)限是否必須要通過驗(yàn)證？8小時(shí)的時(shí)限也是否必須要通過驗(yàn)證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十七條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。
滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負(fù)荷量有關(guān)。建立間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物負(fù)荷量，使滅菌工藝能夠達(dá)到相應(yīng)的效果。
藥液的微生物負(fù)荷量會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負(fù)荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時(shí)間，以控制微生物負(fù)荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。
問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時(shí)限應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗(yàn)證的。如果最長(zhǎng)的12小時(shí)時(shí)限已經(jīng)過驗(yàn)證，根據(jù)實(shí)際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時(shí)限縮短至8小時(shí)可不再驗(yàn)證。
4.問：檢驗(yàn)人員須經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。是不是藥企的QC只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓(xùn)并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)檢驗(yàn)人員提出了要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。
該規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定企業(yè)的檢驗(yàn)人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗，其注重的是培訓(xùn)的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓(xùn)后檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。企業(yè)可采取理論培訓(xùn)、實(shí)踐培訓(xùn)、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)的方式對(duì)檢驗(yàn)人員進(jìn)行培訓(xùn)，但必須注意，培訓(xùn)和考核僅僅是確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的手段。
