新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十五）
1.問：每批注射劑產(chǎn)品的留樣至少確保兩次全檢（無菌、熱原等除外），請問裝量差異、可見異物微粒等檢查項(xiàng)目也要計(jì)算在內(nèi)嗎？
答：產(chǎn)品留樣的目的是按照法規(guī)要求留取樣品，以備進(jìn)行質(zhì)量追溯和調(diào)查用。因此，留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。
兩次全檢的量主要考慮是一些項(xiàng)目可能因?yàn)闄z驗(yàn)原因產(chǎn)生誤差需進(jìn)行復(fù)試，或市場出現(xiàn)問題時(shí)的質(zhì)量追溯和調(diào)查。對于注射劑而言，無菌檢查和熱原檢查往往不具有代表性，一旦出現(xiàn)問題，檢測留樣也無法說明問題，因此不要求留樣。而裝量差異和可見異物這些不隨時(shí)間和環(huán)境變化而變化的項(xiàng)目，如果在放行之前產(chǎn)品檢驗(yàn)均合格，留樣也應(yīng)當(dāng)合格，所以，藥品GMP不強(qiáng)制對該類項(xiàng)目進(jìn)行留樣。但是，考慮到如果市場上的產(chǎn)品相關(guān)項(xiàng)目出現(xiàn)問題，對留樣進(jìn)行檢驗(yàn)在一定程度上也能說明一些問題，因此企業(yè)可根據(jù)自身情況自行確定是否對這些檢驗(yàn)項(xiàng)目留樣。
2.問：生產(chǎn)時(shí)，我公司在車間進(jìn)行配料，同批同種原輔料、物料可集中存放，但無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放。是否必須將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，并作好標(biāo)識？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百一十七條規(guī)定：用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)識。
藥品GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，這里所有配料集中存放應(yīng)該指稱量配料結(jié)束后的物料，集中存放，并要求做好標(biāo)識，是為了降低混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
如果企業(yè)在車間進(jìn)行配料，無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，則應(yīng)當(dāng)采取等同效果的措施，以避免混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，例如每次配料只配一批產(chǎn)品所用的物料，配好的物料單獨(dú)存放等措施。
3.問：制劑生產(chǎn)用每批原輔料均應(yīng)留樣，是否指高風(fēng)險(xiǎn)劑型（如大輸液和小容量注射劑）？片劑等一些低風(fēng)險(xiǎn)制劑也需要每批留樣嗎？這樣留樣量實(shí)在太大了。另外如果原輔料供應(yīng)商沒有發(fā)生變更，且質(zhì)量審計(jì)很好，是否可留代表性樣品三批即可？
答：無論高風(fēng)險(xiǎn)制劑還是低風(fēng)險(xiǎn)制劑，生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。
除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。
4.問：試驗(yàn)室所用容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基均須進(jìn)行質(zhì)量檢查，那么周期是什么樣的？培養(yǎng)基的檢查是每批檢查還是配制后每個(gè)滅菌批次均須進(jìn)行檢查？應(yīng)當(dāng)做到什么樣？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百二十三條規(guī)定，物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（八）應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百二十六條規(guī)定，試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；
企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析哪些因素會(huì)影響檢驗(yàn)工作質(zhì)量，并根據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)采取相應(yīng)的控制方法進(jìn)行控制。通常而言，企業(yè)應(yīng)根據(jù)儲存條件、使用環(huán)境、效期以及對其自身性質(zhì)的了解等情況科學(xué)確定容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量檢查周期。
通常情況下配制后每個(gè)滅菌批次的培養(yǎng)基均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基的適用性檢查，因?yàn)榕渲坪蜏缇^程可能會(huì)影響培養(yǎng)基的培養(yǎng)效果。企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析自己所提出的這兩種控制方式對于培養(yǎng)基培養(yǎng)性能的影響并可采用相應(yīng)的檢查方式，例如，如果購進(jìn)的是無菌液體培養(yǎng)基，則可在購進(jìn)時(shí)按批進(jìn)行檢查。
答：產(chǎn)品留樣的目的是按照法規(guī)要求留取樣品，以備進(jìn)行質(zhì)量追溯和調(diào)查用。因此，留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。
兩次全檢的量主要考慮是一些項(xiàng)目可能因?yàn)闄z驗(yàn)原因產(chǎn)生誤差需進(jìn)行復(fù)試，或市場出現(xiàn)問題時(shí)的質(zhì)量追溯和調(diào)查。對于注射劑而言，無菌檢查和熱原檢查往往不具有代表性，一旦出現(xiàn)問題，檢測留樣也無法說明問題，因此不要求留樣。而裝量差異和可見異物這些不隨時(shí)間和環(huán)境變化而變化的項(xiàng)目，如果在放行之前產(chǎn)品檢驗(yàn)均合格，留樣也應(yīng)當(dāng)合格，所以，藥品GMP不強(qiáng)制對該類項(xiàng)目進(jìn)行留樣。但是，考慮到如果市場上的產(chǎn)品相關(guān)項(xiàng)目出現(xiàn)問題，對留樣進(jìn)行檢驗(yàn)在一定程度上也能說明一些問題，因此企業(yè)可根據(jù)自身情況自行確定是否對這些檢驗(yàn)項(xiàng)目留樣。
2.問：生產(chǎn)時(shí)，我公司在車間進(jìn)行配料，同批同種原輔料、物料可集中存放，但無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放。是否必須將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，并作好標(biāo)識？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百一十七條規(guī)定：用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)識。
藥品GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，這里所有配料集中存放應(yīng)該指稱量配料結(jié)束后的物料，集中存放，并要求做好標(biāo)識，是為了降低混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
如果企業(yè)在車間進(jìn)行配料，無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，則應(yīng)當(dāng)采取等同效果的措施，以避免混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，例如每次配料只配一批產(chǎn)品所用的物料，配好的物料單獨(dú)存放等措施。
3.問：制劑生產(chǎn)用每批原輔料均應(yīng)留樣，是否指高風(fēng)險(xiǎn)劑型（如大輸液和小容量注射劑）？片劑等一些低風(fēng)險(xiǎn)制劑也需要每批留樣嗎？這樣留樣量實(shí)在太大了。另外如果原輔料供應(yīng)商沒有發(fā)生變更，且質(zhì)量審計(jì)很好，是否可留代表性樣品三批即可？
答：無論高風(fēng)險(xiǎn)制劑還是低風(fēng)險(xiǎn)制劑，生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。
除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。
4.問：試驗(yàn)室所用容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基均須進(jìn)行質(zhì)量檢查，那么周期是什么樣的？培養(yǎng)基的檢查是每批檢查還是配制后每個(gè)滅菌批次均須進(jìn)行檢查？應(yīng)當(dāng)做到什么樣？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百二十三條規(guī)定，物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（八）應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百二十六條規(guī)定，試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；
企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析哪些因素會(huì)影響檢驗(yàn)工作質(zhì)量，并根據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)采取相應(yīng)的控制方法進(jìn)行控制。通常而言，企業(yè)應(yīng)根據(jù)儲存條件、使用環(huán)境、效期以及對其自身性質(zhì)的了解等情況科學(xué)確定容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量檢查周期。
通常情況下配制后每個(gè)滅菌批次的培養(yǎng)基均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基的適用性檢查，因?yàn)榕渲坪蜏缇^程可能會(huì)影響培養(yǎng)基的培養(yǎng)效果。企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析自己所提出的這兩種控制方式對于培養(yǎng)基培養(yǎng)性能的影響并可采用相應(yīng)的檢查方式，例如，如果購進(jìn)的是無菌液體培養(yǎng)基，則可在購進(jìn)時(shí)按批進(jìn)行檢查。
