新修訂藥品GMP實施解答（三十六）
1.問：我公司生產(chǎn)非最終滅菌的生物制品，半成品經(jīng)歷配制和除菌、超濾工藝，成品又經(jīng)歷配制和除菌過濾工藝。那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在C級區(qū)進行？
答：該問題與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝有直接關(guān)系。雖然半成品和成品均有除菌工序，但是企業(yè)應(yīng)知曉兩者對過濾前的工藝控制和過濾后的工藝控制對潔凈級別有無區(qū)別，是否有可能造成交叉污染。這一點必須結(jié)合工藝工序和控制參數(shù)來確定。
除此之外，在什么樣的級別進行操作，還須綜合考慮企業(yè)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)操作和清洗、滅菌以及過濾器安裝的方式。
2.問：生產(chǎn)非最終滅菌的小容量注射劑（西林瓶灌裝），是否可以使用灌封軋蓋一體機？如果不采用灌封軋蓋一體機，單獨軋蓋機使用捕塵設(shè)備能被認可嗎？因為我們做過實驗，使用捕塵設(shè)備可能會對氣流組織形式有影響。
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有規(guī)定企業(yè)必須使用什么樣的設(shè)備。通常軋蓋會產(chǎn)生顆粒，所以灌封和軋蓋不宜采用簡單的灌封軋蓋一體機，要根據(jù)灌封軋蓋一體機的具體結(jié)構(gòu)來定是否可以使用，但必須確保軋蓋工序的金屬細屑不影響到產(chǎn)品的灌封工序。并且，還應(yīng)進行動態(tài)和靜態(tài)的確認，尤其應(yīng)該關(guān)注動態(tài)生產(chǎn)時，軋蓋操作是否會對灌封區(qū)域的氣流組織和塵埃粒子等造成的影響。
如果已確保已壓塞產(chǎn)品的密封性，單獨的軋蓋操作可以在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行，一般不需使用額外的捕塵設(shè)備。如果采用捕塵設(shè)備，需保證操作層面的氣流組織形式為單向流。
3.問：公司建立了短時間停電空調(diào)系統(tǒng)處置相關(guān)SOP，停電30秒后空調(diào)系統(tǒng)恢復，經(jīng)過驗證，潔凈室內(nèi)潔凈度仍能符合規(guī)定。那么，潔凈區(qū)在空調(diào)系統(tǒng)停機后，空調(diào)系統(tǒng)在已驗證時間內(nèi)（30秒）再次開啟是否還必須要進行潔凈度測試后才能使用。
答：通常而言，如果已經(jīng)驗證該系統(tǒng)停機30秒以內(nèi)再次開啟，實際工作中可以不進行潔凈度測試而直接使用潔凈室。但是，企業(yè)還是應(yīng)當根據(jù)潔凈區(qū)域是否為高風險操作區(qū)，是否為重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)而采取不同的方式，例如，對于進行非最終滅菌產(chǎn)品灌裝的高風險操作區(qū)，可能至少需要同步進行環(huán)境監(jiān)測。而對于器具清洗等區(qū)域，可能根本無需進行潔凈度測試。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)工藝和廠房設(shè)施設(shè)備的情況自行決定。
4.問：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。相應(yīng)專用設(shè)施是否認可在同一建筑物內(nèi)不相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)？如果在同一建筑物內(nèi)相鄰是否被認可呢？
答：為降低污染和交叉污染的風險，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄3生物制品第十八條從設(shè)施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。該三產(chǎn)類品使用專用設(shè)施（而并非要求廠房嚴格分開）后，污染和交叉污染的風險即可降低至可接受水平。
三類產(chǎn)品可采用在同一建筑物內(nèi)相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)，但應(yīng)注意空調(diào)系統(tǒng)的排風出口和新風進口處可能的交叉污染，并在設(shè)計時采取相應(yīng)的有效處理措施。
答：該問題與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝有直接關(guān)系。雖然半成品和成品均有除菌工序，但是企業(yè)應(yīng)知曉兩者對過濾前的工藝控制和過濾后的工藝控制對潔凈級別有無區(qū)別，是否有可能造成交叉污染。這一點必須結(jié)合工藝工序和控制參數(shù)來確定。
除此之外，在什么樣的級別進行操作，還須綜合考慮企業(yè)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)操作和清洗、滅菌以及過濾器安裝的方式。
2.問：生產(chǎn)非最終滅菌的小容量注射劑（西林瓶灌裝），是否可以使用灌封軋蓋一體機？如果不采用灌封軋蓋一體機，單獨軋蓋機使用捕塵設(shè)備能被認可嗎？因為我們做過實驗，使用捕塵設(shè)備可能會對氣流組織形式有影響。
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有規(guī)定企業(yè)必須使用什么樣的設(shè)備。通常軋蓋會產(chǎn)生顆粒，所以灌封和軋蓋不宜采用簡單的灌封軋蓋一體機，要根據(jù)灌封軋蓋一體機的具體結(jié)構(gòu)來定是否可以使用，但必須確保軋蓋工序的金屬細屑不影響到產(chǎn)品的灌封工序。并且，還應(yīng)進行動態(tài)和靜態(tài)的確認，尤其應(yīng)該關(guān)注動態(tài)生產(chǎn)時，軋蓋操作是否會對灌封區(qū)域的氣流組織和塵埃粒子等造成的影響。
如果已確保已壓塞產(chǎn)品的密封性，單獨的軋蓋操作可以在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行，一般不需使用額外的捕塵設(shè)備。如果采用捕塵設(shè)備，需保證操作層面的氣流組織形式為單向流。
3.問：公司建立了短時間停電空調(diào)系統(tǒng)處置相關(guān)SOP，停電30秒后空調(diào)系統(tǒng)恢復，經(jīng)過驗證，潔凈室內(nèi)潔凈度仍能符合規(guī)定。那么，潔凈區(qū)在空調(diào)系統(tǒng)停機后，空調(diào)系統(tǒng)在已驗證時間內(nèi)（30秒）再次開啟是否還必須要進行潔凈度測試后才能使用。
答：通常而言，如果已經(jīng)驗證該系統(tǒng)停機30秒以內(nèi)再次開啟，實際工作中可以不進行潔凈度測試而直接使用潔凈室。但是，企業(yè)還是應(yīng)當根據(jù)潔凈區(qū)域是否為高風險操作區(qū)，是否為重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)而采取不同的方式，例如，對于進行非最終滅菌產(chǎn)品灌裝的高風險操作區(qū)，可能至少需要同步進行環(huán)境監(jiān)測。而對于器具清洗等區(qū)域，可能根本無需進行潔凈度測試。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)工藝和廠房設(shè)施設(shè)備的情況自行決定。
4.問：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。相應(yīng)專用設(shè)施是否認可在同一建筑物內(nèi)不相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)？如果在同一建筑物內(nèi)相鄰是否被認可呢？
答：為降低污染和交叉污染的風險，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄3生物制品第十八條從設(shè)施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。該三產(chǎn)類品使用專用設(shè)施（而并非要求廠房嚴格分開）后，污染和交叉污染的風險即可降低至可接受水平。
三類產(chǎn)品可采用在同一建筑物內(nèi)相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)，但應(yīng)注意空調(diào)系統(tǒng)的排風出口和新風進口處可能的交叉污染，并在設(shè)計時采取相應(yīng)的有效處理措施。
