企業(yè)如何更快、更好地把握和落實新版GMP
中國新版GMP認證
根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部部長簽署的2011年第79號令，《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》（下稱新版GMP）已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，自2011年3月1日起施行。
中國新版GMP與98版相比從管理和技術要求上有相當大的進步。特別是對無菌制劑和原料藥的生產(chǎn)方面提出了很高的要求，新版GMP以歐盟GMP為基礎，考慮到國內(nèi)差距，以WHO2003版為底線。
新版GMP認證有兩個時間節(jié)點：藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求；其他類別藥品的生產(chǎn)均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。
一、新版GMP認證資料有哪些？
藥品 GMP 認證申請書（一式四份）；
《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和《營業(yè)執(zhí)照》復印件；
藥品生產(chǎn)管理和質量管理自查情況（包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和質量管理情況、前次認證缺陷項目的改正情況）；
藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機構圖（注明各部門名稱、相互關系、部門負責人）；
藥品生產(chǎn)企業(yè)負責人、部門負責人簡歷；依法經(jīng)過資格認定的藥學及相關專業(yè)技術人員、工程技術人員、技術工人登記表，并標明所在部門及崗位；高、中、初級技術人員占全體員工的比例情況表；
藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍全部劑型和品種表；申請認證范圍劑和品種表（注明常年生產(chǎn)品種），包括依據(jù)標準、藥品批準文號；新藥證書及生產(chǎn)批件等有關文件資料的復印件；
藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質量檢驗場所平面布置圖；
藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級）；空氣凈化系統(tǒng)的送風、回風、排風平面布置圖；工藝設備平面布置圖；
申請認證型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點及控制項目；
藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間的關鍵工序、主要設備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗證情況；檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況；
藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)管理、質量管理文件目錄。
二、藥企宜規(guī)避認證“堵車”
根據(jù)新版GMP相關要求，不少藥品生產(chǎn)企業(yè)的改造和認證工作時間趨緊。
新版GMP認證有兩個時間節(jié)點：藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求；其他類別藥品的生產(chǎn)均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。
在“其他類別藥品”中，固體制劑占據(jù)了相當大的一部分。目前，常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。
因此，隨著新版GMP認證最后期限日益臨近，留給相關企業(yè)的過渡期其實已經(jīng)不多。考慮到企業(yè)未來發(fā)展和相關工作開展，規(guī)避認證工作“堵車”問題，不少企業(yè)將其完成新版GMP改造和認證的工作提前至半年以上，這也是有關部門所鼓勵的。
三、正確理解新版GMP相關要求
許多醫(yī)藥企業(yè)日益感到新版GMP認證之路的艱難。其中，相當部分的中小醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)線較少，缺乏對法規(guī)變化的風險預測，其廠房設計和定期改造升級工作沒有形成制度性規(guī)定，這些造成其在新版GMP大限之前必須進行長周期的改造任務。然而，停產(chǎn)面臨喪失市場的威脅，而不停產(chǎn)面臨出局威脅。
南派認為，藥品生產(chǎn)企業(yè)應該正確理解新版GMP相關要求。相對而言，新版GMP更強調軟件提升，并非一定就要推倒老廠、重建新廠。在硬件改造方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)應結合企業(yè)自身中長期的發(fā)展規(guī)劃，考慮未來新增生產(chǎn)品種等因素，進行綜合評估和決策。
四、與1998版相比，新版GMP體現(xiàn)了哪些新理念？
在新版GMP中，適時引入了質量風險管理新理念，比如明確要求企業(yè)要建立質量管理體系，在質量管理中要引入風險管理，強調在實施GMP中要以科學和風險為基礎。
藥品生產(chǎn)過程存在污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，不能簡單按照質量標準通過檢驗來發(fā)現(xiàn)問題，必須在生產(chǎn)過程中加以控制。所以，新版GMP中引入風險管理的理念，并相應增加了一系列新制度，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標(OOS)調查、糾正和預防措施(CAPA)、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質量回顧分析等，分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立全鏈條的、相應的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發(fā)生，以最大限度保證產(chǎn)成品和上市藥品的質量。
其次是引入了質量管理體系的新理念。新版GMP明確要求制藥企業(yè)應當建立全面、系統(tǒng)、嚴密的質量管理體系，并且必須配備足夠的資源，包括人力資源和管理制度來保證質量體系的有效運行。
以前在不少人的意識中，質量管理和實施GMP是質量管理部門和質量管理人員的事情。而新版GMP體現(xiàn)了全員參與質量的理念，強調法人、企業(yè)負責人，包括質量負責人、質量受權人等高層管理人員的質量職責，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)的質量管理更為全面深入。這是對“企業(yè)是藥品質量第一責任人”的進一步落實，體現(xiàn)了制度化管理的現(xiàn)代企業(yè)管理理念。
五、新版GMP有哪些特點？與1998年版相比，在哪些方面的要求有較大提高？增加了哪些新要求？
新版GMP條款內(nèi)容更加具體、指導性和可操作性更強；在生產(chǎn)條件和管理制度方面的規(guī)定更加全面、具體，進一步從生產(chǎn)環(huán)節(jié)確保了藥品質量的安全性、穩(wěn)定性和均一性。
新版藥品GMP的特點首先體現(xiàn)在強化了軟件方面的要求。一是加強了藥品生產(chǎn)質量管理體系建設，大幅提高對企業(yè)質量管理軟件方面的要求。細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求，強化藥品生產(chǎn)關鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進企業(yè)質量管理水平的提高。二是全面強化了從業(yè)人員的素質要求。增加了對從事藥品生產(chǎn)質量管理人員素質要求的條款和內(nèi)容，進一步明確職責。如，新版藥品GMP明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等必須具有的資質和應履行的職責。三是細化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導性和可操作性。
在硬件要求方面，新版GMP提高了部分生產(chǎn)條件的標準。一是調整了無菌制劑的潔凈度要求。為確保無菌藥品的質量安全，新版GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對懸浮粒子，也就是生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對浮游菌、沉降菌(生產(chǎn)環(huán)境中的微生物)和表面微生物的監(jiān)測都作出了詳細的規(guī)定。
另外，增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求；對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標識、校準等幾個方面也都作出具體規(guī)定。
六、新版GMP與藥品注冊審批、藥品召回、不良反應監(jiān)測等方面的監(jiān)管要求是如何有效銜接的？
新版GMP強調與藥品注冊、藥品召回、藥品不良反應監(jiān)測等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)進行有效銜接。
藥品的生產(chǎn)質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版GMP在“生產(chǎn)管理”、“質量管理”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗”等多個章節(jié)中都強調了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性。
新版GMP還注意了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當制定召回操作規(guī)程，指定專人負責組織協(xié)調召回工作，督促企業(yè)按照《藥品召回管理辦法》的規(guī)定，上市后藥品一旦出現(xiàn)質量問題或者藥害事件，能在第一時間把所有問題藥品召回，避免發(fā)生新的危害。
對藥品不良反應監(jiān)測，在1998年版GMP中就有相關條款，但規(guī)定很簡單。在新版GMP中明確規(guī)定企業(yè)應建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，主動收集不良反應，并設立專門機構、配備專職人員負責管理。這些規(guī)定和正在修訂并即將頒布實施的《藥品不良反應報告與監(jiān)測管理辦法》的要求是一致的。
七、實施新版GMP，對于促進行業(yè)結構調整和轉變增長方式有哪些重大意義？
從產(chǎn)業(yè)長遠健康發(fā)展角度看，實施新版GMP，有利于促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構調整和增強我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競爭能力，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場。
我國現(xiàn)有的原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度較低，自主創(chuàng)新能力不足。實施新版GMP，是順應國家戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉變經(jīng)濟發(fā)展方式的要求，有利于促進醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調整醫(yī)藥經(jīng)濟結構，以促進產(chǎn)業(yè)升級。
實施藥品GMP是提高藥品質量安全的過程，也是促進我國藥品生產(chǎn)企業(yè)逐步走向國際市場的過程。由于1998年修訂的藥品GMP標準與國際先進標準相比存在一定差異，在很大程度上影響了我國的醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場。這次修訂在技術要求方面與WHO藥品GMP基本一致，全面實施后將有利于使出口藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍達到國際社會認可的標準，有利于培育具有國際競爭力的企業(yè)，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場。
下一步，國家局將加強與國際藥品現(xiàn)場檢查公約組織的合作，促進GMP認證國際互認。
八、實施新版GMP，企業(yè)應該如何有效規(guī)劃技改資金投入？
新修訂的藥品GMP由于整體標準的提高，貫徹落實確實需要企業(yè)投入一定資金進行技術改造。例如：GMP軟件的提高等需要相應的投入；為了提高員工素質，企業(yè)需要增加培訓費用；為了加強軟件管理，企業(yè)需要增加管理人員，會增加工資支出；無菌藥品GMP硬件的提高，會增加企業(yè)制造成本等等。
對于技術改造投資問題，由于各企業(yè)基礎不同，生產(chǎn)品種不同，投資也不一樣。從各個細分領域看，硬件投資主要集中在無菌藥品，尤其是凍干粉針劑沒有最終滅菌環(huán)節(jié)，生產(chǎn)過程無菌保障水平必須提高。其他如口服制劑等不作無菌要求的產(chǎn)品基本不涉及硬件改造。
九、企業(yè)如何更快、更好地把握和落實新版GMP？
藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品GMP的實施主體。為確保新修訂藥品GMP的實施，藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況，結合產(chǎn)品結構調整和產(chǎn)業(yè)升級，制定實施工作計劃，積極組織開展企業(yè)員工的學習和培訓，在規(guī)定的時限內(nèi)完成必要的軟、硬件的提升和技術改造，按照新修訂申報要求提前申請檢查認證。
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